肿瘤的光学疗法因相比传统的化疗、放疗等，具有精准的空间定位性、迅速的光学响应性、合适的穿透深度、简易的操作以及无侵入性和辐射性伤害等优点，在肿瘤的临床治疗中愈发得到重视。光疗的主要应用形式包括光动力（PDT）与光热（PTT）疗法。PDT通过光敏剂在可见光照射下转化三线态的O2为单线态的·1O2等活性氧自由基（ROS），来杀伤肿瘤细胞。PDT则通过光热制剂在近红外光照射下将光能转化为等离子耗散热能，促进肿瘤细胞死亡。由于以上特点，PDT-PTT联合疗法已被认为是临床抗治肿瘤的一种有效手段。然而，PDT-PTT联合疗法也面临诸多问题：① PDT的效果依赖于充足的氧气供应，因而肿瘤微环境的乏氧条件往往限制PDT的发挥；② PTT的效果与肿瘤细胞的耐热性紧密相关，热休克蛋白的高表达会限制PTT的作用；③ PDT与PTT均决定于材料在生理环境中的稳定性与代谢性能，而现有多数的光敏剂与光热制剂或降解迅速或较难在体内分解排出，不适宜在临床上推广应用。
基于PDT-PTT治疗材料中亟待解决的问题，我院陈博副教授、郭春显教授、李长明教授团队提出了二维黑磷基纳米治疗系统用于增强肿瘤光疗的策略。磷烯，也被称为黑磷纳米片（BPNS），作为一种新型的二维纳米材料，因其具有良好的光学响应性能、极大的表面负载容量以及极佳的生物相容性与生物降解性等，在生物医学领域已被视为良好的肿瘤光疗制剂。因此，本团队设计基于黑磷纳米片构建高性能的二维纳米复合材料，以期突破肿瘤光学治疗中的瓶颈问题。
一方面，经高温热解、液相剥离与负载包覆，制备出了RGD修饰的黑磷基铁酸锰纳米复合材料（RGD-BPNS@SMFN），该材料结构稳定，分散均匀，生物相容性高。经体外光学响应性能表征，该材料的光热转化效率达33.6%，DPBF消耗量达75%，显示出相比单独的SMF与BPNS，具有更高的光热响应行为和光动力效应，体现了良好的光疗应用潜力。在细胞水平上，该材料展示出了高的细胞安全性与肿瘤靶向摄取量，在光热联合光动力治疗下达到86.9%的肿瘤增长抑制率。在荷瘤小鼠体内应用进一步表现出该材料的靶向光疗效果，尤其PTT+PDT协同效果最佳，可实现肿瘤的完全消融。进一步对此协同光疗机制进行研究发现，该材料显示出随温度提升而增强的内在过氧化氢酶（CAT）活性。光疗协同机制可阐述为：PTT过程使CAT活性提升，促使氧气含量升高，缓解乏氧状况，从而改善PDT；PDT生成的自由基则扰乱热休克蛋白的表达，从而改善PTT。由此PDT与PTT相互促进，协同提高抗肿瘤效果。该材料与已报道的一些黑磷基纳米材料相比，在性能与治疗效果方面体现出一定的优势，为二维材料基纳米酶及其在抗肿瘤领域的发展提供了可借鉴的思路。(Chen Bo*, Guo Chunxian*, Li Changming* et al. Temperature-Dependent CAT-Like RGD-BPNS@SMFN Nanoplatform for PTT-PDT Self-Synergetic Tumor Phototherapy. Advanced Healthcare Materials, 2022, 11(8), 2102298. 中科院1区，IF 11.09)
图1 RGD-BPNS@SMFN光学响应性能评价
图2 RGD-BPNS@SMFN在细胞与活体水平抗肿瘤效果的评价
图3 RGD-BPNS@SMFN模拟酶活性的评价与自协同抗肿瘤机制的分析
另一方面，为解决BPNS在生理环境中代谢降解迅速、胞内积累量少的问题，我们首次提出了一种基于氨基酸表面功能化的手性BPNS及其用于手性依赖的肿瘤光疗。经不同手性的半胱氨酸（Cys）修饰，获取了相应的D, L, DL-BPNS。经表征，不同手性的BPNS在结构组成、微观形貌尺寸、光敏剂活性与光热性能上基本一致，但在细胞内则显示出手性依赖的抗肿瘤活性，其中D型BPNS的细胞毒性比L型大约高3倍。经生物学电镜与细胞内元素含量的跟踪监测，发现D型BPNS具有更高的胞内累积量以及更慢的降解速率。在对皮下荷瘤小鼠体内应用后，同样展示出与细胞水平近似的手性依赖的肿瘤治疗效应。这极有可能与不同手性BPNS与磷脂膜界面存在手性依赖的识别和相互作用过程有关。该工作首次揭示了BPNS在肿瘤光疗中的手性依赖行为，为光疗纳米剂的开发提供了新途径，也拓展了手性纳米医学的研究思路。（Chen Bo, Li Changming*, Guo Chunxian* et al. Chirality-dependent tumor phototherapy using amino acid-engineered chiral phosphorene. ACS Applied Materials & Interfaces, 2022, accept. 中科院2区，IF 10.38）
图4 手性氨基酸功能化黑磷对肿瘤进行手性依赖光疗的机制示意图
图5 手性氨基酸功能化黑磷的光学响应性能评价
图6 手性氨基酸功能化黑磷细胞手性依赖的细胞摄取、胞内代谢及抗肿瘤效应的评价
图7 手性氨基酸功能化黑磷细胞对皮下荷瘤小鼠的手性依赖性抗肿瘤效应的评价
